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        首次發現lincRNA在大腦發育中起著關鍵性作用

        編輯:深圳漢江弘源襄陽碳化硅特種陶瓷有限公司  字號:
        摘要:首次發現lincRNA在大腦發育中起著關鍵性作用
        美國白頭研究所科學家鑒定出保守的長鏈插入性非編碼RNA(long intervening noncoding RNA,lincRNA)在斑馬魚胚胎大腦發育中發揮著關鍵作用。他們也證實人lincRNA版本能夠替換斑馬魚lincRNA版本,這暗示這些非編碼RNA的功能在人身上也保持著。2011年12月23日,這些研究發現發表在《細胞》期刊上。

        在此之前,人們對lincRNA的研究主要是在細胞系上而不是在有機體層次開展的,這就排除了lincRNA如何影響生長和發育方面的研究。

        白頭研究所成員David Bartel,也是霍華德-休斯醫學研究所的研究人員和麻省理工學院生物學教授,他說,“這些研究表明斑馬魚---一種經常用于研究動物發育的遺傳學的模式動物---能夠作為一種研究工具系統性地揭示lincRNA的功能。這是另一起在斑馬魚中的研究結果可能也適用于人的事例?!?

        人細胞轉錄的RNA只有少量作為表達蛋白的模板。其他的RNA被稱作非編碼RNA(non-coding RNAs,ncRNAs),它們位于編碼蛋白的基因之間,長度不小于200個堿基的ncRNAs稱作lincRNAs。

        盡管它們在細胞中大量存在,lincRNA一直被認為是所有轉錄的RNA中的“暗物質”,因為人們對它們的功能或作用機制知之甚少,研究這類RNA的一個限制就是它們在不同物種之間存在較低的序列類似性。不像在物種之間經常保守的編碼蛋白的基因,lincRNA基因通常在物種之間存在極其很少的保守性DNA序列。這種保守性的缺乏使得在親緣關系較近的物種之間鑒定出相關的lincRNA存在困難,而在親緣關系較遠的物種之間則是不可能的。比如,Bartel實驗室科學家Igor Ulitsky和Alena Shkumatava在斑馬魚中鑒定出500多種lincRNAs,但是發現只有20種在人和小鼠中都存在同源物。

        Ulitsky和Shkumatava在這項研究中測試了這29種lincRNA中兩種的功能,所采用的方法就是在斑馬魚胚胎中抑制這兩種lincRNA。抑制這兩種lincRNA對斑馬魚的大腦發育發揮著顯著性的作用。降低這兩種lincRNA之一的他們稱作cyrano的lincRNA導致斑馬魚擁有擴大的鼻子,小的頭和眼睛,短且卷曲的尾巴,而缺乏他們稱作megamind的lincRNA的斑馬魚有著異常形狀的頭和擴大的腦室。

        為了測試cyrano和megamind這兩種lincRNA的人同源物是否為功能性同等的,Shkumatava注射人lincRNA版本到基因抑制的斑馬魚中。令人注目的是,人lincRNA挽救了斑馬魚,恢復了大腦發育和大腦大小,表明人lincRNA可能像它們的斑馬魚同源物一樣在胚胎發育中存在同樣作用。

        美國國家衛生研究院國家綜合醫學科學研究所負責監管RNA加工和功能方面的資金的Michael Bender說,“這篇研究代表著一次主要的進展,因為它提供研究lincRNA---一類人們知之甚少但又大量存在的分子---的方法。研究發現人lincRNA在胚胎發育上的作用似乎非常類似于它們的斑馬魚同等物,這就意味著這種方法將在理解lincRNA在哺乳動物上發揮的作用提供非常有價值的啟示?!?

        白頭山研究成員Hazel Sive與Bartel及其他的實驗室成員合作,利用斑馬魚研究大腦發育和與自閉癥相關聯的基因突變。Sive說,“斑馬魚是發現基因工作機制的一種極好的和易使用的系統?!?

        Ulitsky說,“我們人類與斑馬魚共享這小部分古老和奇特的基因,而且它們的功能在斑馬魚和人中得到保持。我們能夠在斑馬魚中破壞它們,然后用人基因去替換它們,至少在我們研究的lincRNA上,人基因發揮作用從而恢復斑馬魚正確發育?!盨hkumatava說,“由于lincRNA在斑馬魚和人之間存在的這種功能保守性,我們正將斑馬魚作為一種新的脊椎動物研究工具,能夠用來揭示其他lincRNA的功能?!?

        近期來自懷特黑德生物醫學研究所(Whitehead Institute for Biomedical Research)的科學家們在斑馬魚中鑒別出了對大腦發育起關鍵性作用的保守的插入性長鏈非編碼RNA(long intervening noncoding RNA,lincRNA),并證實人類的這些RNAs分子具有與斑馬魚中的lincRNAs相似的功能。這一研究發現于12月23日發表在《細胞》(Cell)雜志上。

        到目前為止,對lincRNAs的研究還主要是在細胞系而非生物體層次上展開,這阻礙了研究人員深入了解lincRNAs是如何影響生長和發育的。

        “這些研究表明斑馬魚,一種常用于研究動物發育遺傳學的模式動物,也可作為一種研究工具用于系統性地揭示lincRNAs的功能,”懷特黑德生物醫學研究所成員、霍華德&#8226;休斯醫學研究所研究人員及麻省理工學院生物學系教授David Bartel說:“這是另一個通過解析斑馬魚中的現象深入了解人類相關機制的范例,此前這種方法被應用在大量的蛋白質編碼基因研究中?!?

        根據“DNA元件百科全書”計劃(Encyclopedia of DNA Elements,簡稱ENCODE)協會2007年的研究結果,人類細胞中僅有少數轉錄生成的RNAs可作為蛋白質合成的模板。其余的RNA被稱為非編碼RNAs(ncRNAs),它們位于編碼蛋白的基因之間,其中長度超過200bp的ncRNAs稱為lincRNAs。

        盡管細胞中存在大量的lincRNAs,然而長期以來它們被人們視為是轉錄RNAs中的“暗物質”,對其功能及機制均知之甚少。研究這類RNAs存在的一個重要限制就是它們在物種間顯示出較低的序列相似性。不同于蛋白質編碼基因,通常表現出物種間的高度保守性,lincRNA基因通常在物種之間僅存在少量保守性的DNA序列。這種保守性的缺乏使得在近緣物種(closely related species)間鑒別相關的lincRNAs變得十分困難,更不用說是親緣關系較遠的物種了。例如,Bartel實驗室的科學家Igor Ulitsky和Alena Shkumatava曾在斑馬魚中鑒定出超過500種lincRNAs,然而卻僅在人類和小鼠中發現29種同源物。

        在這篇Cell新文章中,Ulitsky 和 Shkumatava采用反義技術在斑馬魚胚胎中對29種當中的2種lincRNAs進行了功能檢測。研究結果表明抑制這2種lincRNAs可顯著影響斑馬魚的大腦發育。當其中一種稱為cyrano的lincRNA表達下降時,可導致斑馬魚形成大鼻子、小頭和小眼睛,以及短且卷曲的尾巴。當斑馬魚缺失掉一種稱為megamind的lincRNA時,可導致其形成異常形狀的頭部和擴大的腦室。

        為了測試人類細胞中cyrano 和 megamind lincRNAs同源物是否具有相同的功能。Shkumatava將人類同源lincRNAs注入到基因敲除的斑馬魚中。令人驚異的是,這些人類的lincRNAs挽救了斑馬魚,使其恢復了正常大腦發育及大腦尺寸,這表明人類lincRNAs有可能與它們的斑馬魚同源物一樣在胚胎發育中發揮著相同的作用。

        “這項研究具有重要的意義,因為它為我們提供了一種方法來研究這類大量存在而又了解甚少的lincRNAs分子,”美國國立衛生研究院下屬國家綜合醫學科學研究院RNA加工與功能項目研究經費負責人Michael Bender說:“該研究發現人類lincRNAs似乎與它們的斑馬魚同源物在胚胎發育中顯示相似的功能,這表明這種方法具有重要的價值用于推動研究人員深入了解lincRNAs在哺乳動物中的作用?!?

        目前懷特黑德生物醫學研究所的成員Hazel Sive已與Bartel實驗室展開協作共同利用斑馬魚研究大腦發育以及與自閉癥相關的遺傳缺陷。Sive說:“斑馬魚是一種極好且易于操作的系統,適用于研究基因的作用機制?!?

        “我們人類與斑馬魚共同享有這類古老而奇特的基因亞群,它們的功能在人類和斑馬魚中得以保存,”Ulitsky說:“我們能夠通過利用人類同源物置換斑馬魚中遭受破壞的lincRNAs的方式來了解哪些人類lincRNAs具有調控發育的作用?!?

        “由于lincRNAs在斑馬魚和人類中具有功能保守性,我們可將斑馬魚作為一種新的脊椎動物研究工具,用于揭示其他的lincRNAs的功能,”Shkumatava說。
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